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Pharmakologische Kardioprotektion durch Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase mittels Cinaciguat (BAY 58-2667) zur Limitierung des myokardialen Ischämie-Reperfusionsschadens
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Pharmakologische Kardioprotektion durch Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase mittels Cinaciguat (BAY 58-2667) zur Limitierung des myokardialen Ischämie-Reperfusionsschadens

Principal Investigator:

Prof. Dr. Oliver J. Liakopoulos, PD Dr. Yeong-Hoon Choi, Univ.-Prof. Dr. Thorsten Wahlers

 

Projekteiter

Dr. Antje Stabbert, Dr. Elmar Kuhn und Dr. rer. nat. Klaus Neef
 

Förderung

Projektnr. C12 - Graduiertenprogramm 2010/11 „Pharmakologie und Therapieforschung“ der Universität Köln (http://www.uk-koeln.de/institute/pharmakologie/phd-rogram/PHCOL_website_faculty.htm)

Kooperationspartner

  • Cardiovascular Research, Bayer Health Care AG Wuppertal (PD Dr. J-P. Stasch)
  • Experimentellen Medizin der Universität Köln (Prof. Dr. A. Sterner-Kock, PhD)


Unterstützung

  • Life Systems Medizintechnik-Service GmbH, Hamburg
  • Hugo Sachs Elektronik Harvard Apparatus GmbH, March-Hugstetten
     

Kurzvorstellung

Der routinemäßige Einsatz des kardioplegischen Herzstillstands während herzchirurgischer Operationen induziert einen kardialen Ischämie-Reperfusionsschaden (I/R-Schaden), der mit einer signifikanten Beeinträchtigung der myokardialen und endothelialen Funktion einhergeht. Dabei werden neben der postischämischen Beeinträchtigung des myozytären Calcium-Homöostase, die Reperfusions-bedingte Aktivierung von zentralen pro-inflammatorischen u. apoptotischen Signalkaskaden (NFkB, TNFa, Caspasen etc.) und die Verminderung der NO-abhängigen Koronarrelaxation (verminderte NO-Bioverfügbarkeit und eNOS-Expression) als wesentliche Ursachen für die beobachtete Einschränkung der postoperativen Herzfunktion und Myokardperfusion und der damit verbundenen Erhöhung der Morbidität und Mortalität der Patienten verantwortlich gemacht.
Basierend auf jüngst veröffentlichten Ergebnisse von „klassischen“ myokardialen I/R Studien (d.h. Herzinfarktmodell) im Kleintiermodell (Ratten- bzw. Kaninchenherz etc.) werden der neuen Wirkstoffgruppe der Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC Aktivatoren; Cinaciguat (BAY 58-2667)) multiple kardioprotektive Eigenschaften über die NO-unabhängige Induktion des sGC-cGMP- Protein-kinase G (PKG) Signaltransduktionskaskade zugesprochen. Neben einer Verbesserung der Endothel-abhängigen Koronarperfusion stellt die cGMP-PKG vermittelte mitochondriale K-ATP-Kanal Aktivierung (myokardialer „Präkonditionierungweg“) und die Modulation von postischämischen Inflammationskaskaden (i.e. reduzierte Apoptosrate, COX-2, TGF-ß) entscheidende Protektionsmechanismen von sGC-Aktivatoren im Herzen dar. In einem durch die Antragsteller etabliertem herzchirurgischem Großtiermodell mit Herz-Lungen-Maschine soll nun erstmalig in-vivo bei Tieren mit akutem Herzinfarkt die Hypothese überprüft werden, ob eine Behandlung mit Cinaciguat durch eine Verbesserung der NO-unabhängigen endothelialen Koronarfunktion und durch die Aktivierung von myokardialen Präkonditionierungsignalkaskaden zu einer Kardioprotektion mit Verbesserung der regionalen myokardialen Kontrakilität, Verminderung der oxidativen, apoptotischen und inflammatorischen Myozytenschädigung und damit zu einer Verbesserung der globalen Herzfunktion führt. Zusätzlich sollen ex vivo in einer Langendorff-Präparation (globaler I/R Schaden; Rattenherz) die involvierten proapoptotischen Signalkaskaden untersucht werden. Darüber hinaus soll festgestellt werden, ob die o.g. kardioprotektiven Eigenschaften von Cinaciguat auch durch eine postischämische Gabe in der kardioplegischen Reperfusionslösung (Reperfusionsphase) erreicht werden können und somit als klinisch-hochrelevante Therapieoption zur Optimierung der myokardialen Protektion im akuten Herzinfarkt während herzchirurgischer Eingriffe eingesetzt werden kann.