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Arbeitsgruppe Dr. rer. nat. Anna Klinke

Forschungsschwerpunkte/Kontakt:
Cluster Inflammation und Redox-Signaling

Projekte:

1. Bedeutung von MPO für vaskuläre Inflammation

Die Beeinträchtigung der vaskulären Funktion durch das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) ist ursächlich beteiligt an einer Reihe kardiovaskulärer Erkrankungen. MPO bindet nach Sekretion durch neutrophile Granulozyten (PMN) an Endothelzellen und akkumuliert nach Transzytose in der subendothelialen Matrix. Hier vermag es, die Bioverfügbarkeit des endothelialen Stickstoffmonoxids (NO) zu vermindern. Dadurch beeinflusst das Enzym die vaskuläre Relaxationsfähigkeit, was in inflammatorischen Tiermodellen in Maus und Ratte und auch in Patienten mit myokardialem Ischämie- und Reperfusionsschaden und stabiler und instabiler Koronarkrankheit sowie genetisch bedingter Defizienz des Enzyms nachgewiesen werden konnte. Zusätzlich zu dieser Eigenschaft des Enzyms beschäftigen zurzeit extrakatalytische Funktionen des Proteins die Arbeitsgruppe. Diese beruhen auf der stark kationischen Ladung, welche eine hoch-affine Bindung zu anionischen Strukturen vermittelt. Eine solche Struktur bildet beispielsweise die endotheliale Glykokalyx, eine Schicht aus Proteinen und Zuckern, welche sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und auch Leukozyten befindet. Die endotheliale Glykokalyx ist beteiligt an der Regulation von Leukozytenadhäsion und Auswanderung, Gerinnung, vaskulärer Permeabilität und Vasomotorik. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass MPO die initiale Assoziation von Leukozyten an die Gefäßwand vermittelt, indem es eine Unterbrechung der elektrostatischen Abstoßung von Endothel und Leukozyt bewirkt. Damit konnte ein alternativer Mechanismus der Leukozytenrekrutierung zu den bisher etablierten Rezeptor-abhängigen Mechanismen aufgezeigt werden. Gegenwärtige Projekte zielen auf die erweiterte Charakterisierung der Interaktion von MPO und Glykokalyx und auf die Aufklärung der Bedeutung dieser Interaktion für das kardiovaskuläre System.

AG Klinke Abbildung 1
Abb. 1: Schematische Darstellung der MPO-vermittelten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten (PMN) durch Reduktion der elektrostatischen Abstoßung zwischen Glykokalyx von Endothel und PMN.


Literatur:

Endothelial transcytosis of myeloperoxidase confers specificity to vascular ECM proteins as targets of tyrosine nitration.
Baldus S et al., J Clin Invest. 2001 Dec;108(12):1759-70.

Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase.
Eiserich JP, Baldus S et al., Science. 2002 Jun 28;296(5577):2391-4.

Myeloperoxidase enhances nitric oxide catabolism during myocardial ischemia and reperfusion.
Baldus S et al., Free Radic Biol Med. 2004 Sep 15;37(6):902-11.

A myeloperoxidase promoter polymorphism is independently associated with mortality in patients with impaired left ventricular function.
Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec 1;47(11):1584-90.

Myeloperoxidase attracts neutrophils by physical forces.
Klinke A et al., Blood. 2011 Jan 27;117(4):1350-8.

Myeloperoxidase deficiency preserves vasomotor function in humans.
Rudolph TK et al., Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1625-34.

Pathogenic cycle between the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetrical dimethylarginine and the leukocyte-derived hemoprotein myeloperoxidase.
von Leitner EC, Klinke A et al., Circulation. 2011 Dec 13;124(24):2735-45.


2. Leukozyten-vermittelte Gefäßdysfunktion im Rahmen der Herzinsuffizienz

Die Entwicklung einer Herzinsuffizienz setzt sich unabhängig von der Genese aus einer Vielzahl von Komponenten zusammen. Neben direkt myokardialen Vorgängen besitzen in diesem Zusammenhang vaskuläre Regulationsmechanismen eine bedeutende Stellung. Es gilt als etabliert, dass MPO durch seine pro-inflammatorischen Eigenschaften die endotheliale Funktion beeinträchtigt. Welche Bedeutung dieser Mechanismus für den erhöhten peripher-vaskulären Widerstand bei der Herzinsuffizienz spielt und ob MPO darüber hinaus auch zu einer Verschlechterung der myokardialen Perfusion führt, ist bisher nicht verstanden. Diese Zusammenhänge untersucht die Arbeitsgruppe gegenwärtig in einem Maus-Modell der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und einem Modell der erhöhten Nachlast in der Maus (induziert durch transverse Aortenkonstriktion, TAC).

AG Klinke Abbildung 2
Abb. 2: Linksventrikuläre Druck-Volumen-Schleifen während Okklusion der Vena cava einer A) gesunden Maus und B) einer Maus nach transverser Aortenkonstriktion.


Literatur:

Activation of polymorphonuclear neutrophils in patients with impaired left ventricular function.
Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2007 Oct 15;43(8):1189-96. Epub 2007 Jul 19.

A myeloperoxidase promoter polymorphism is independently associated with mortality in patients with impaired left ventricular function.
Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec 1;47(11):1584-90.

Myeloperoxidase: A Leukocyte-Derived Protagonist of Inflammation and Cardiovascular Disease.
Nussbaum C, Klinke A et al., Antioxid Redox Signal. 2012 Oct 3. [Epub ahead of print]

3. Bedeutung von MPO für die pulmonal arterielle Hypertonie

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist charakterisiert durch funktionelle und strukturelle Veränderungen der Lungenarterien mit verstärkter und anhaltender Vasokonstriktion und Hyperproliferation der Gefäßmedia. Die Ursachen der Erkrankung sind in vielen Fällen unbekannt und die Therapieoptionen unzureichend. Entzündungsprozesse scheinen jedoch eine wichtige Rolle in dessen Pathogenese zu spielen. Die Arbeitsgruppe konnte durch Untersuchungen am Patienten und eine Reihe von Experimenten im Tiermodell zeigen, dass das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) mechanistisch beteiligt zu sein scheint an der Entwicklung der PAH. Diese Versuche der Arbeitsgruppe sollen klären, inwieweit die Inhibition von MPO eine mögliche Therapieoption für diese Erkrankung darstellen könnte.

Literatur:

Myeloperoxidase deficiency preserves vasomotor function in humans.
Rudolph TK et al., Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1625-34.

Myeloperoxidase aggravates pulmonary arterial hypertension by activation of vascular Rho-kinase.
Klinke A et al., unpublished