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Kardiale Zellersatztherapie und translationale Herzinsuffizienztherapie
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Kardiale Zellersatztherapie und translationale Herzinsuffizienztherapie

Leitung

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Priv.-Doz. Dr. med. Marcel Halbach

Telefon / phone: +49 221 478-32401

 

 

 

 

 

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Priv.-Doz. Dr. med. Dr. sportwiss. Dennis Ladage

 

 

 

 

 

Team

  • Dr. Benjamin Krausgrill
  • Dr. rer. medic. Gabriel Peinkofer
  • Mina Shahriyari, MSc
  • Katja Urban, MTA

              

Projekte

Kardiale Zellersatztherapie

Der Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt auf der Erforschung der elektrischen Integration und Reifung von transplantierten Herzmuskelzellen, die eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche und sichere Zelltherapie beim Herzinfarkt darstellen.  Durch eine optimale Integration und Reifung der transplantierten Zellen wird eine synergistische Kraftentfaltung von transplantierten Zellen und Empfängerzellen möglich und das Auftreten von Herzrhythmusstörungen verhindert.

Im Jahre 2007 hat die Arbeitsgruppe die bislang umfassendste Untersuchung der Integration und Reifung von fetalen Herzmuskelzellen veröffentlicht. Darauf aufbauend konnten neuere Untersuchungen erstmalig zeigen, dass auch aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenzierte Herzmuskelzellen, die zu den vielversprechendsten Zelltypen für die Zelltherapie gehören, in das Empfängergewebe integrieren können. Aktuell wird außerdem daran geforscht, wie die Integration und Reifung weiter verbessert werden können. Untersucht wird zum Beispiel, ob eine elektrische Stimulation der Zellen vor der Transplantation von Vorteil ist, oder ob die Kotransplantation anderer Zelltypen (u.a. Bindegewebszellen, mesenchymale Stammzellen) die Integration der Herzmuskelzellen verbessert. Ein weiterer Fokus ist der Vergleich verschiedener Transplantationstechniken (intramuskuläre Injektion eines Zellgemisches vs. Aufnähen eines Gewebestückes) hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Integration ins Empfängerherz. Langfristig werden diese Projekte helfen, die Mechanismen der Zelltherapie besser zu verstehen und die Effizienz und Sicherheit der Zelltherapie für Patienten mit Herzinfarkt oder chronischer Herzinsuffizienz zu erhöhen.

Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die elektrophysiologische Charakterisierung von Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen und nativen Herzmuskelzellen in vitro. In einem 2015 publizierten Projekt wurden elektrophysiologische Unterschiede zwischen verschiedenen Stammzelllinien untersucht. Außerdem haben wir eine ausführliche Systematik der elektrophysiologischen Eigenschaften von nativen Herzmuskelzellen unterschiedlicher Reifungsstadien und Lokalisationen im Herz erstellt, anhand derer erstmals eine genaue Beurteilung der Eigenschaften von Stammzell-abgeleiteten Herzmuskelzellen ermöglicht wird. Dies wird nicht nur für den Einsatz der Zellen in der Zelltherapie wichtige Erkenntnisse liefern, sondern auch für die pharmakologische Forschung, in der Stammzell-abgeleitete Herzmuskelzellen zunehmend eine wichtige Rolle spielen.

Translationale Herzinsuffizienztherapie

Der Forschungsschwerpunkt liegt hier auf der Translation von in Zellkultur und Kleintiermodell erfolgreichen Therapieansätzen und Konzepten in präklinische Großtiermodelle. Darüber hinaus gilt ein Hauptaugenmerk der Etablierung von minimal invasiven Applikationswegen für kardiale, regenerative Therapieansätze im Schweinemodell und der Validierung von Großtiermodellen der Herzinsuffizienz.

Priv.-Doz. Dr. Dr. Ladage hat umfassende Untersuchungen zur Applikation von Gen- und Zytokintherapie in Großtiermodellen der Herzinsuffizienz durch Myokardinfarkt und Volumenüberladung durchgeführt. Insbesondere der minimal invasive Zugang durch perkutane Perikardpunktion und die Applikation mit Hinzunahme einer Trägersubstanz (Gelfoam), die für eine lange Einwirkzeit am Epikard sorgt, konnte mit verschiedenen Therapieansätzen erfolgreich getestet werden und ist durch ein US-Patent geschützt. Zukünftige Versuche und Projekte sollen hier vor allem die Anwendung verschiedener zellulärer Therapien auf ihre Effizienz und vor allem ihre funktionellen Aspekte hin untersuchen.

Langfristig legt die translationale, präklinische Forschung den Grundstein zu einer möglichen klinischen Studie am Patienten, die letztlich das Ziel aller Therapieansätze ist. Insbesondere die Sicherheit und die tatsächlichen funktionellen Verbesserungen lassen sich mit einer multimodalen Erfassung der kardialen Parameter des Großtieres durch Kombination von Herzkatheteruntersuchung, Echokardiographie und MRT sicher aufzeigen.     

Projects

Cardiac cell replacement therapy

The scientific focus of the group is the electrical integration and maturation of transplanted cardiomyocytes, which are crucial for a successful and safe cell therapy after myocardial infarction. An optimal integration and maturation of transplanted cells enables a synergistic contraction of host and graft cells and lowers the risk of arrhythmias.

Priv.-Doz. Dr. Halbach and co-workers published the so far most comprehensive work on integration and maturation of fetal cardiomyocytes in 2007. Based on the previous work, it could recently be shown that cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells, which are amongst the most promising cell types for cell therapy, are able to integrate electrically into host tissue. Currently, strategies to improve integration and maturation are under investigation. The group evaluates for example, if an electrical stimulation of cells before transplantation is advantageous, or if the co-transplantation of other cell types (e.g. fibroblasts, mesenchymal stem cells) enhances the integration of cardiomyocytes. There is another focus on different transplantation techniques (intramuscular injection vs. stitching of a tissue patch) and their effect on cell integration. In the long term, these projects will allow a better understanding of the mechanisms of cell therapy and increase the efficiency and safety of cell therapy in patients with acute myocardial infarction or chronic heart failure.

Moreover, the group focuses on the electrophysiological characterization of stem cell-derived and native cardiomyocytes in vitro. Electrophysiological differences between stem cell lines have been investigated. Furthermore, a detailed classification of the electrophysiological properties of native cardiomyocytes of different developmental stages and localizations within the heart has been established, which allows to classify properties of stem cell-derived cardiomyocytes for the first time. This will provide important findings not only for the use of stem cell-derived cardiomyocytes in cell therapy, but also for their evolving application in pharmacological research.

Translational heart failure research

Research focus is the translational process of bringing successful therapy strategies from the cell culture and the small animal model into pre-clinical large animal models. In addition exploring novel application pathways for regenerative therapies has been a major interest as well as the validation of large animal heart failure models.

In this regard Dr. Ladage has published several studies on the application of gene and cytokine therapy to stimulate cardiac regeneration in large animal models of heart failure. Especially the minimally invasive percutaneous approach via a pericardial puncture in combination with a slow-releasing carrier agent (gelfoam) was successfully tested delivering different agents to the epicardium (US/International patent granted). Further studies will assess the feasibility of this approach in stem cell delivery and regenerative therapy as well as the functional impact of this promising treatment options.

Long-term goal of pre-clinical research is to build a foundation on which a successful, novel therapy can advance into the clinical stage. In-depth assessment of the safety and the functional impact on the large animal model can be achieved by multimodality imaging with the combination catheter based measurements, echocardiography and cardiac MRI.

 

Kollaborationspartner / Collaborating Partners

  • Prof. Dr. Dr. Jürgen Hescheler, Institute of Neurophysiology, University of Cologne
  • Prof. Dr. Konrad Brockmeier, Department of Paedriatric Cardiology, University Hospital of Cologne
  • Prof. Dr. Yeong-Hoon Choi, Department of Cardiac Surgery, University Hospital of Cologne
  • Prof. Dr. Agapios Sachinidis, Institute of Neurophysiology, University of Cologne
  • Dr. Dr. Tomo Saric, Institute of Neurophysiology, University of Cologne

 

Förderung / Funding

  • Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
  • Hans und Gertie Fischer Stiftung
  • Else Kröner Fresenius Stiftung
  • Boll Stiftung
  • Deutsche Herzstiftung
  • Köln Fortune

 

Publikationen / Publications

Priv.-Doz. Dr. Marcel Halbach

Priv.-Doz. Dr. Dr. Dennis Ladage

AG Halbach Abbildung 1

Abb. 1. Elektrophysiologische Reifung transplantierter fetaler Herzmuskelzellen. Oben links: Gewebeschnitt aus einem infarzierten Maus-Herz 6 Tage nach Transplantation. Der Stern kennzeichnet den Stimulationsort. Oben rechts: Fluoreszenzmikroskopisches Bild. Die transplantierten Zellen fluoreszieren grün. Die roten Kreise zeigen die Messpunkte der unten dargestellten Messungen. Die gestrichelte Linie kennzeichnet den Übergang zwischen gesundem Gewebe (links unten) und Infarkt (rechts oben). Unten: Aktionspotentiale. A: Ins gesunde Empfängergewebe integrierte transplantierte Zelle. B: Empfängerzelle. C: Von infarziertem Gewebe umgebene transplantierte Zelle. Eine elektrophysiologische Reifung (Verkürzung des Aktionspotentials) trat nur bei den transplantierten Zellen auf, die ins gesunde Empfängergewebe integriert waren.

Fig. 1. Electrophysiological maturation of transplanted fetal cardiomyocytes. Top left: Slice of an infarcted mouse heart at day 6 after transplantation. The star denotes the stimulation site. Top right: Fluorescence image. The transplanted cells are green fluorescent. Red circles show the recording sites of the action potentials shown below. The dotted line denotes the border zone of healthy (below) and infarcted (above) tissue. Bottom: Action potentials. A: Transplanted cell integrated in healthy tissue. B: Host cell. C: Transplanted cell surrounded by infarcted tissue. An electrophysiological maturation (shortening of the action potential) was only observed in transplanted cells that were integrated in healthy host tissue.

 

AG Halbach Abbildung 2

Abb. 2. Induktion der Herzinsuffizienz im Schweinemodell durch perkutanen Verschluss des Ramus intraventricularis anterior (LAD) mittels eines Ballonkatheters. Der entstehende ausgedehnte Myokardinfarkt demaskiert sich durch gelblich imponierende Nekrosebereiche nach 48 Stunden.

Fig. 2. Heart failure induction in the pig model by percutaneous occlusion of the left anterior descending artery (LAD) with a balloon catheter. The resulting myocardial infarction is represented by a yellowish necrotic area after 48 h.